Um seinem sicheren Tod durch Krebs zu entkommen, willigt Wade Wilson in ein riskantes Experiment ein, das ihn heilen und in einen Supersöldner verwandeln soll. Doch den Preis für sein Überleben bezahlt Wilson am Ende mit schweren Qualen und körperlicher Entstellung. Getrieben von Rache und durch Selbstheilungskräfte nahezu unsterblich geworden, jagt Wilson nun als Mutant Deadpool seine Peiniger und gefährdet damit seine große Liebe Vanessa, die er nach seiner Verwandlung voller Scham aus seinem Leben verbannte.