Machete (Danny Trejo), der grimmige Klingenschwinger aus Robert Rodriguez’ berühmtem “Grindhouse”-Fake-Trailer, wurde hereingelegt. Beim gewissenhaft vorbereiteten Attentat auf den rechtsradikalen Senator McLaughlin (Robert DeNiro) steht er plötzlich selbst im Fadenkreuz und muss eine Verschwörung aufklären, die ganz Texas ins Unheil stürzen könnte. Ein Glück, dass er beim blutigen Kampf gegen den korrupten Politiker Benz (Jeff Fahey) und den Drogenbaron Torrez (Steven Seagal) auf die tatkräftige Unterstützung seines Bruders Padre (Cheech Marin) und der schießwütigen Nonne (Lindsay Lohan) bauen kann...